Op 16 juli 1948 richtten Appel, Corneille en Constant samen met Anton Rooskens, Theo Wolvecamp en Jan Nieuwenhuys (de broer van Constant) de Nederlandse Experimentele Groep op.
Appel was op 8 november 1948 medeoprichter van CoBrA. Waarschijnlijk is hij in Nederland het meest bekende lid van de beweging. Hij werd vooral beroemd om zijn credo "Ik rotzooi maar wat aan". Zijn werk veroorzaakte in de Nederlandse kunstwereld van de veertiger en vijftiger jaren veel deining. Zo bracht zijn wandschilderij "Vragende kinderen" uit 1949 in de kantine van het Amsterdamse stadhuis een waar schandaal teweeg. Op aandringen van verontwaardigde ambtenaren werd deze 'twist-Appel' zelfs door de gemeente bedekt en ging het kunstwerk dus schuil achter behang, tien jaar lang.

Appel heeft altijd de oproep tot directe expressie in verf voorgestaan, meer dan de door Constant bepleite marxistische analyse van de westerse beschaving. Aan de theoretische pamfletten van Constant en Dotremont heeft hij dan ook nooit veel aandacht besteed. In de Cobrajaren schilderde hij in felle kleuren, simpele vormen en met stevige lijnen vriendelijke, onschuldige kindwezens en fantasiedieren.

Ook na het uiteenvallen van CoBrA heeft hij de gevoelsmatige benadering van zijn onderwerp weten te behouden. In de jaren vijftig ontwikkelde hij een steeds heftiger schildertrant; lijn en kleurvak smolten samen in een bewogen verfmassa. Naast schilderen heeft de veelzijdige Appel zich ook bezig gehouden met het maken van assemblages en beeldhouwwerken en het schrijven van gedichten.

In 1953 was zijn werk te zien op de Biënnale van Sao Paulo en in dat jaar had hij tevens zijn eerste grote solotentoonstelling. In 1954 kreeg hij solotentoonstellingen in Parijs en New York. Deze markeerden het begin van een internationale carrière.

"Ik schilder als een barbaar in deze barbaarse tijd."